ProQR annuncia risultati positivi dalla sperimentazione clinica di QR-421a nella sindrome di Usher

Dalla newsletter di Retina Italia Onlus

Un risultato incoraggiante del trattamento di persone con retinopatia causata da alterazioni del gene USH2A

Il giorno 24 marzo 2021, la compagnia ProQR ha annunciato i risultati ottenuti in uno studio di fase 1-2 della sperimentazione “Stellar” per il trattamento della sindrome di Usher e della Retinite Pigmentosa causate da mutazioni in una determinata zona (esone 13) del gene USH2A. Si calcola che ci siano nel mondo circa sedicimila pazienti che soffrono di una malattia della retina causata dalla alterazione di questa parte del gene USH2A. Il farmaco a RNA denominato QR-421a viene somministrato con una iniezione nel vitreo ed è stato disegnato in modo da ripristinare la produzione della proteina usherina codificata dal gene USH2A. Il farmaco si lega al pezzo di RNA alterato dell’esone 13 e lo esclude (exon skipping). Ciò consente la produzione di una proteina funzionante, anche se più corta perché mancante della parte codificata dall’esone 13 difettoso. In questa sperimentazione durata 24 mesi sono stati arruolati 20 pazienti. Quattordici hanno ricevuto tre differenti dosi del farmaco e 6 hanno ricevuto un trattamento simulato. I risultati di questa sperimentazione indicano che dopo una singola dose iniettata nel vitreo del farmaco QR-421a si
osservano effetti benefici del trattamento sulla acutezza visiva, sul campo visivo e alla tomografia a coerenza ottica (OCT). Gli effetti si hanno sia in persone con forma lieve-moderata della malattia, sia in persone con la forma avanzata ( acutezza visiva inferiore a 70 lettere, o LogMAR 0.3, o inferiore a 20/40 sulla tavola Snellen ). Nelle persone con forma avanzata è stato valutato solo l’effetto sull’acutezza visiva che è risultata migliorata di 6 lettere rispetto all’occhio non trattato. Nelle persone con forma lieve-moderata è stato valutato anche l’effetto sul campo visivo che ha dimostrato un aumento della sensibilità in numerosi punti rispetto all’occhio non trattato. Tutte le dosi di farmaco valutate sono risultate efficaci. All’ OCT sono stati rilevati benefici a carico della zona ellissoide che rappresenta lo stato dei fotorecettori. Non si sono rilevate differenze nei risultati fra persone con sindrome di Usher e persone con retinite pigmentosa. In questa sperimentazione non sono stati riportati effetti avversi gravi.
Avendo osservato questi risultati incoraggianti la compagnia ProQR intende proseguire con una
sperimentazione di fase 2-3. La sperimentazione di fase 2-3 dovrebbe iniziare entro la fine del 2021 con due gruppi di pazienti adulti: un gruppo con fase iniziale- moderata della malattia e un secondo gruppo con pazienti nella fase avanzata della malattia. La sperimentazione sarà fatta in centri di eccellenza.
La sperimentazione su persone con fase avanzata di retinopatia causata da mutazioni nell’esone 13 del gene USH2A sarà chiamata “Sirius” , durerà 24 mesi e arruolerà circa cento pazienti con BCVA inferiore a 20/40. I partecipanti saranno divisi in tre gruppi: due gruppi riceveranno due dosi diverse del farmaco a intervalli di 6 mesi e un gruppo riceverà un trattamento simulato. Il risultato sarà valutato misurando il visus.
Contemporaneamente sarà iniziata la sperimentazione “Celeste” che arruolerà circa 100 adulti con
fase iniziale-moderata di retinopatia causata mutazioni nell’esone 13 del gene USH2A. Anche
questa sperimentazione durerà 24 mesi e i partecipanti saranno divisi in tre gruppi: due gruppi
riceveranno due dosi diverse del farmaco a intervalli di 6 mesi e un gruppo riceverà un trattamento
simulato. Il risultato sarà valutato con la perimetria.
Il risultato incoraggiante della sperimentazione “Stellar” dimostra che le terapie che utilizzano l’RNA portano a un miglioramento della funzione visiva e possono essere una valida opzione anche per il trattamento di patologie retiniche causate da alterazioni in altri geni.

Dal sito di ProQR

ProQR ha pubblicato risultati positivi dalla sperimentazione clinica Stellar di fase 1/2 su QR-421a, una terapia RNA sperimentale per il trattamento della sindrome di Usher e della retinite pigmentosa (RP) dovute a mutazione/i nell’esone 13 del gene USH2A.

Traduzione in Italiano in arrivo. Per il momento e’ disponibile la traduzione automatica con Google Traduttore.
Versione originale in inglese qui

ProQR annuncia risultati positivi dalla sperimentazione clinica di QR-421a nella sindrome di Usher e prevede di avviare sperimentazioni cardine

QR-421a ha dimostrato un beneficio concordante in molteplici misure della vista, tra cui la migliore attività visiva corretta (BCVA), la perimetria statica e l’imaging retinico (OCT)
È stato osservato che QR-421a è ben tollerato senza che siano stati segnalati eventi avversi gravi
Si prevede che due prove fondamentali di Fase 2/3 inizieranno entro la fine del 2021
La direzione terrà una teleconferenza oggi alle 8:15 EDT
LEIDEN, Paesi Bassi e CAMBRIDGE, Mass., 24 marzo 2021 (GLOBE NEWSWIRE) – ProQR Therapeutics NV (Nasdaq: PRQR) (la “Società”), una società dedicata a cambiare la vita attraverso la creazione di terapie trasformative dell’RNA per la retina ereditaria malattie (IRD), ha annunciato oggi i risultati di un’analisi pianificata del suo studio di fase 1/2 stellare di QR-421a in adulti con sindrome di Usher e retinite pigmentosa non sindromica (nsRP) a causa delle mutazioni dell’esone 13 di USH2A. Nello studio, QR-421a ha dimostrato benefici su più misurazioni della vista che si muovevano in concordanza, tra cui l’acuità visiva, i campi visivi e l’imaging retinico con tomografia a coerenza ottica (OCT), dopo una singola dose. È stato osservato che QR-421a è ben tollerato senza che siano stati segnalati eventi avversi gravi. Sulla base di questi risultati, la Società prevede di far avanzare QR-421a a due studi pilota paralleli di fase 2/3 entro la fine del 2021: uno nei pazienti moderati precoci, uno nei pazienti avanzati.

“Siamo lieti di aver raggiunto tutti gli obiettivi che ci siamo prefissati per lo studio Stellar, inclusa la determinazione degli endpoint di registrazione adeguati, la dose, l’intervallo di somministrazione e la popolazione di pazienti per gli studi cardine di Fase 2/3”, ha affermato Aniz Girach, MD, Chief L’ufficiale medico di ProQR, “Con una singola dose, QR-421a ha dimostrato la prova clinica del concetto con i benefici osservati negli occhi trattati rispetto agli occhi non trattati in più misurazioni concordanti della vista. Come previsto, abbiamo visto benefici sia nei pazienti avanzati che in quelli precoce-moderati in questa malattia oculare debilitante a progressione lenta, permettendoci di far avanzare questa importante terapia sperimentale per tutti i pazienti con sindrome di Usher e nsRP a causa delle mutazioni dell’esone 13 USH2A. Sulla base della guida normativa preliminare, abbiamo in programma di presentare protocolli per far avanzare il QR-421a ai test cardine. Questo è il nostro secondo programma mirato a una grave malattia retinica ereditaria che sta entrando in studi cardine, che riteniamo convalidi ulteriormente la nostra piattaforma di terapia con RNA e le nostre capacità di progettare e portare in modo efficiente questi programmi attraverso lo sviluppo clinico “.

“Il profilo di sicurezza e i risultati di efficacia per QR-421a sono molto incoraggianti”, ha affermato Robert Koenekoop, MD, MSc, PhD, FRCS (C), FARVO, uno scienziato clinico del Montreal Children’s Hospital e professore della McGill University Faculty of Medicina e Dipartimento di Chirurgia Pediatrica. “La sindrome di Usher e la retinite pigmentosa non sindromica dovute alle mutazioni dell’esone 13 dell’USH2A sono malattie retiniche devastanti che rappresentano un’elevata esigenza medica insoddisfatta, poiché non esistono terapie approvate per trattare la grave perdita della vista associata a queste malattie. La più grande speranza dei pazienti per una terapia è fermare la progressione della malattia e prevenire la perdita della vista, e questi risultati suggeriscono che QR-421a ha il potenziale per stabilizzare la vista. Non vedo l’ora che questo entusiasmante programma passi allo sviluppo di prove fondamentali “.

Risultati dello studio di fase 1/2 di QR-421a

Dati di sicurezza

È stato osservato che QR-421a è ben tollerato a tutte le dosi. Non sono stati riportati eventi avversi gravi e non è stata osservata infiammazione. Un paziente ha avuto un peggioramento di cataratte preesistenti sia negli occhi trattati che in quelli non trattati; entrambi sono stati considerati non correlati al trattamento dallo sperimentatore. Un paziente aveva una progressione di edema maculare cistoide preesistente (CME) che è stato gestito con standard di cura. Sia la cataratta che l’ECM sono associate ad un alto tasso di insorgenza nella storia naturale di questa malattia.

Dati di efficacia

Date le differenze chiave nelle caratteristiche di base, i pazienti sono stati classificati in popolazioni “avanzate” e “precoce-moderate” in base all’acuità visiva di base.

Nei pazienti avanzati, la misura primaria dell’efficacia è la BCVA. Nei pazienti moderati precoci, la misura primaria dell’efficacia è la misurazione dei campi visivi mediante perimetria statica. I pazienti trattati con QR-421a hanno risposto in base a endpoint coerenti con lo stadio della loro malattia nelle popolazioni di pazienti sia avanzate che precoci-moderate dopo una singola iniezione.

Si è osservato che tutte e tre le dosi studiate nello studio Stellar erano attive come previsto dai dati preclinici. Non sono state osservate differenze sulla base di pazienti omozigoti o eterozigoti, o affetti da sindrome di Usher o retinite pigmentosa non sindromica. Questi risultati sono coerenti con i dati preclinici per QR-421a.

Analisi di pazienti avanzati

Acuità visiva

La migliore acuità visiva corretta, o BCVA, è una misura della visione centrale, o acutezza della vista, misurata su una tabella delle lettere dello studio sul trattamento precoce della retinopatia diabetica (ETDRS).

In tutti i pazienti trattati (n = 14), è stato osservato un beneficio medio di 6,0 lettere alla settimana 48 negli occhi trattati rispetto agli occhi non trattati (controlaterali) dopo una singola iniezione.

Tra i pazienti con malattia avanzata (n = 6), un beneficio medio di 9,3 lettere è stato osservato alla settimana 48 negli occhi trattati rispetto agli occhi non trattati e il beneficio è stato mantenuto per> 12 mesi. Tutti e sei i pazienti avanzati hanno avuto un beneficio nell’occhio del trattamento, mentre nessuno dei pazienti nel gruppo sham ha avuto un beneficio nell’occhio del trattamento.

Analisi di pazienti precocemente moderati

Perimetria statica

La perimetria statica valuta i campi visivi e la sensibilità retinica nella retina periferica.

In tutti i pazienti trattati, il miglioramento medio della sensibilità retinica totale è stato fino a 40 dB più alto negli occhi trattati rispetto agli occhi non trattati e il beneficio è stato mantenuto per> 6 mesi dopo una singola iniezione.

Il numero medio di posizioni retiniche (loci) che è migliorata di ≥7db nella sensibilità retinica ha dimostrato un beneficio negli occhi trattati rispetto agli occhi non trattati, con un miglioramento fino a una media di 9 loci negli occhi trattati di ≥7db.

Nei pazienti con moderazione iniziale (n = 8), fino a una media di 13 loci negli occhi trattati è migliorata di ≥7db rispetto a 7 loci per gli occhi non trattati allo stesso punto temporale.

Sono stati rilevati vantaggi concordanti sulla valutazione basata su OCT dello strato della zona ellissoide, che è una valutazione oggettiva della vitalità dei fotorecettori e altre misure della funzione visiva centrale, come la microperimetria. Gli occhi trattati con Sham hanno risposto in modo simile agli occhi non trattati in tutti gli endpoint.

Prove fondamentali

Sulla base di questi risultati, la Società prevede di condurre due studi clinici cardine di Fase 2/3. Sulla base della guida normativa iniziale, la Società prevede di presentare i protocolli per avviare due sperimentazioni di fase 2/3. Ciascuna sperimentazione potrebbe potenzialmente servire come unica prova di registrazione a seconda dei risultati. In attesa della finalizzazione dei progetti di studio con le autorità di regolamentazione, i test dovrebbero iniziare prima della fine dell’anno 2021. Entrambi gli studi dovrebbero essere condotti presso centri di eccellenza globali.

Studio Sirius nella popolazione avanzata

Lo studio “Sirius” è uno studio di fase 2/3 che si concentrerà su pazienti avanzati con BCVA basale ≤20 / 40. Il progetto preliminare per Sirius è uno studio a dose multipla, a doppia maschera, randomizzato, controllato in modo fittizio, della durata di 24 mesi. Si prevede che lo studio arruolerà circa 100 adulti con sindrome di Usher e nsRP a causa di mutazioni dell’esone 13 di USH2A, inclusi pazienti omozigoti ed eterozigoti. L’endpoint primario in questo studio sarà BCVA a 18 mesi, con possibilità di un’analisi ad interim precedente. In questo studio a tre bracci, verranno studiate due diverse dosi che verranno somministrate ogni 6 mesi e un terzo braccio riceverà un trattamento fittizio.

Studio Celeste nella popolazione precoce-moderata

Parallelamente a Sirius, la Società prevede di avviare lo studio di Fase 2/3 “Celeste” in pazienti con moderazione precoce. Il progetto preliminare per Celeste è uno studio a dose multipla, a doppia maschera, randomizzato, controllato in modo fittizio, della durata di 24 mesi. Si prevede che lo studio arruolerà circa 100 adulti con sindrome di Usher e nsRP a causa di mutazioni dell’esone 13 di USH2A. L’endpoint primario in questo studio sarà basato sulla perimetria statica a 18 mesi, con il potenziale per un’analisi ad interim precedente. In questo studio a tre bracci, verranno studiate due diverse dosi che verranno somministrate ogni 6 mesi e un terzo braccio riceverà un trattamento fittizio.

“Al momento non ci sono trattamenti disponibili per gli oltre 16.000 pazienti con sindrome di Usher 2A e nsRP a causa delle mutazioni dell’esone 13 USH2A e siamo entusiasti del potenziale per QR-421a di affrontare questa significativa esigenza insoddisfatta”, ha detto Benjamin R. Yerxa, PhD, Chief Executive Officer presso la Foundation Fighting Blindness. “Siamo lieti di vedere QR-421a avanzare verso test cardine e orgogliosi di supportare il lavoro di ProQR mentre avanzano nella loro pipeline di terapie a RNA per aiutare potenzialmente bambini, adulti e famiglie che sono affetti da cecità causata da mutazioni USH2A e malattie retiniche ereditarie. ”

Conferenza telefonica

La direzione discuterà i dati durante una teleconferenza trasmessa via web oggi alle 8:15 EDT. I dettagli per la chiamata sono +1631-510-7495 (USA), +31 (0) 20714 3545 (NL), ID conferenza: 8596733.

Un archivio del webcast sarà disponibile per circa 30 giorni dalla data di presentazione.

Prova Stellar di fase 1/2 di QR-421a

Lo studio Stellar è uno studio randomizzato, controllato in modo fittizio, a dose singola ascendente, globale, multicentrico, della durata di 24 mesi. Lo studio include un totale di 20 pazienti, di cui 14 hanno ricevuto una singola dose di QR-421a e sei hanno ricevuto una singola procedura fittizia per il mascheramento. I 14 pazienti arruolati trattati con QR-421a (età media di 46 anni) variavano nello stadio della malattia e sono stati classificati come pazienti avanzati (definiti come pazienti con acuità visiva al basale <70 lettere, o equivalente a LogMAR 0,3 o peggiore di 20 / 40 su un grafico di Snellen) o pazienti con moderazione precoce. Sei pazienti avevano una malattia avanzata e otto pazienti avevano una malattia moderata precoce. Sono stati studiati tre diversi livelli di dose. La popolazione variava anche nelle caratteristiche della malattia con la sindrome di Usher (n = 7) e nsRP (n = 7) e con il background genetico sia con soggetti omozigoti (n = 9) che eterozigoti (n = 5) per mutazioni dell’esone 13 di USH2A. La maggior parte dei pazienti è stata seguita per un massimo di 48 settimane, con un paziente seguito fino a 96 settimane.

Informazioni sulla sindrome di Usher tipo 2a e sulla retinite pigmentosa non sindromica

La sindrome di Usher è la principale causa di sordità e cecità combinate. Le persone con sindrome di Usher di tipo 2a nascono solitamente con perdita dell’udito e iniziano ad avere una perdita progressiva della vista durante l’età adulta. La perdita della vista può verificarsi anche senza perdita dell’udito in una malattia correlata chiamata retinite pigmentosa non sindromica. La sindrome di Usher di tipo 2a e la retinite pigmentosa non sindromica possono essere causate da mutazioni nel gene USH2A. Ad oggi, non ci sono trattamenti farmaceutici approvati o in fase di sviluppo clinico che trattano la perdita della vista associata a mutazioni nell’USH2A.

Informazioni su QR-421a

QR-421a è una terapia RNA sperimentale di prima classe progettata per affrontare la causa sottostante della perdita della vista nella sindrome di Usher di tipo 2a e nella retinite pigmentosa non sindromica a causa di mutazioni nell’esone 13 del gene USH2A. QR-421a è progettato per ripristinare la proteina userina funzionale utilizzando un approccio di salto dell’esone con l’obiettivo di arrestare o invertire la perdita della vista nei pazienti. QR-421a è concepito per essere somministrato attraverso iniezioni intravitreali negli occhi e ha ottenuto la designazione di farmaco orfano negli Stati Uniti e nell’Unione Europea e ha ricevuto la designazione di malattia pediatrica rara e accelerata dalla FDA.

Informazioni su ProQR

ProQR Therapeutics si dedica a cambiare la vita attraverso la creazione di terapie RNA trasformative per il trattamento di gravi malattie genetiche rare come l’amaurosi congenita 10 di Leber, la sindrome di Usher e la retinite pigmentosa. Sulla base delle nostre esclusive tecnologie proprietarie della piattaforma di riparazione dell’RNA, stiamo espandendo la nostra pipeline pensando ai pazienti e ai loro cari.