Fonte: WileyOnline Library
Virginie G. Peter,Mathieu Quinodoz,Silvia Sadio,Sebastian Held,Márcia Rodrigues,Marta Soares,Ana Berta Sousa,Luisa Coutinho Santos,Markus Damme,Carlo Rivolta
Riassunto
In modelli animali murini e canini, le mutazioni nel gene dell’arilsolfatasi G (ARSG) causano un particolare disturbo da accumulo lisosomiale caratterizzato da fenotipi neurologici. Recentemente, due varianti dello stesso gene sono risultate associate a una forma atipica della sindrome di Usher nell’uomo, che porta a una compromissione visiva e uditiva senza il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. In questo studio, abbiamo identificato tre nuove varianti patogene nell’ARSG, che si è separato in modo recessivo con la malattia in due famiglie portoghesi. I soggetti erano affetti da retinite pigmentosa e ipoacusia neurosensoriale, generalmente con esordio dei sintomi nella quarta decade di vita. Esperimenti funzionali hanno mostrato che queste varianti patogene aboliscono l’attività sulfatasica dell’enzima Arilsulfatasi G e impediscono l’appropriata localizzazione lisosomiale del prodotto proteico, che sembra essere trattenuto nel reticolo endoplasmatico. I nostri dati consentono di confermare definitivamente che diverse varianti bialleliche nell’ARSG causano una specifica sindrome di sordo-cecità, abolendo l’attività dell’enzima che codifica.
Fonte: OMIM
Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce a causa dell’evidenza che la sindrome di Usher di tipo IV (USH4) è causata da una mutazione omozigote o eterozigote composta nel gene ARSG (610008) sul cromosoma 17q24.
Descrizione
Una forma atipica della sindrome di Usher, qui designata di tipo IV (USH4), è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da esordio tardivo di retinite pigmentosa e solitamente da ipoacusia neurosensoriale progressiva senza coinvolgimento vestibolare (riassunto di Khateb et al., 2018) .
Caratteristiche cliniche
Khateb et al. (2018) hanno descritto 5 pazienti di 3 famiglie ebree yemenite (MOL0120, MOL0737 e TB55) con una forma atipica di sindrome di Usher. Tutti gli individui affetti presentavano un fenotipo retinico distintivo a esordio tardivo, inclusa l’atrofia retinica a forma di anello che delimita temporalmente le arcate vascolari e si estende oltre il nervo ottico per via nasale, con relativa conservazione della periferia media e lontana. Nel tempo, la migrazione del pigmento si è verificata all’interno delle aree atrofiche, formando alterazioni pigmentarie simili a spicole ossee e grumi di pigmento, e anche la macula centrale è stata coinvolta. I test elettroretinografici hanno mostrato una risposta severamente ridotta di bastoncelli e coni misti. Il test elettrooculografico, eseguito su 3 pazienti, ha mostrato che il rapporto di Arden era ridotto, suggerendo una lesione dell’epitelio pigmentato retinico, sia come evento primario che secondario alla degenerazione dei fotorecettori. Nessuno dei pazienti ha riportato anomalie significative del sistema vestibolare. I fratelli affetti di 2 famiglie hanno presentato una perdita dell’udito neurosensoriale progressiva da moderata a grave in età relativamente tarda, di solito dopo i 40 anni; la perdita dell’udito nel singolo paziente della terza famiglia è iniziata durante l’infanzia e si è deteriorata intorno ai 18 anni.
Abad Morales et al. (2020) hanno riportato una donna spagnola di 44 anni che presentava a 40 anni una nictalopia progressiva e una storia di perdita dell’udito sin dall’infanzia. L’esame oftalmologico ha mostrato un’anomalia dell’epitelio del pigmento retinico pericentrale che si estende oltre il nervo ottico con anomalie simili a spicole medio-periferiche. L’imaging dell’autofluorescenza del fondo ha mostrato un’area ipoautofluorescente a livello delle arcate vascolari e un’altra area ipoautofluorescente che circonda la macula. Nei successivi 4 anni, l’area di degenerazione retinica non è cambiata, ma l’imaging dell’autofluorescenza ha mostrato che i disturbi del pigmento retinico sono diventati più marcati.
Pietro et al. (2021) hanno riportato 2 donne portoghesi con sindrome di Usher di tipo IV. L’individuo 1 (LL64) aveva una diminuzione dell’acuità visiva progressiva a partire dai 45 anni di età. A circa 60 anni di età, ha sviluppato nictalopia, perdita della vista periferica, fotopsia e discromatopsia. L’esame del fondo oculare all’età di 72 anni ha mostrato aree di atrofia corioretinica e migrazione pigmentaria che formavano cambiamenti simili a spicole nella parte centrale della periferia. La tomografia a coerenza ottica (OCT) ha mostrato strati retinici conservati nella fovea con atrofia periferica e perdita dello strato di fotorecettori. L’imaging dell’autofluorescenza del fondo ha mostrato ipofluorescenza a livello delle arcate vascolari. Ha anche sviluppato una progressiva perdita dell’udito neurosensoriale a partire dai 40 anni di età. All’individuo 2 (LL197) è stata diagnosticata la retinite pigmentosa dopo l’esordio della nictalopia a 35 anni di età. All’età di 59 anni aveva una vista significativamente ridotta e poteva rilevare solo i movimenti delle mani. L’esame del fondo ha mostrato dischi ottici pallidi bilaterali e attenuazione vascolare. C’erano depositi di pigmento lungo le arcate della macula. L’imaging dell’autofluorescenza del fondo ha mostrato ipofluorescenza a livello delle arcate vascolari e un anello parafoveale fluorescente. Ha anche sviluppato una perdita dell’udito neurosensoriale all’età di 50 anni. Nessuno dei pazienti presentava sintomi vestibolari.
Fowler et al. (2021) hanno riportato un paziente di 60 anni con una storia di 20 anni di perdita dell’udito neurosensoriale progressiva e una storia di 10 anni di perdita progressiva della vista periferica e retinopatia pigmentaria. L’esame del fondo ha mostrato un’iperpigmentazione retinica a forma di anello intorno alla macula e che si estendeva alle arcate e l’imaging dell’autofluorescenza del fondo ha mostrato un modello di autofluorescenza a 6 zone. L’OCT ha mostrato spazi cistoidi iporiflettenti prevalentemente nello strato di cellule gangliari e l’angiografia OCT ad ampio campo ha rivelato segni di atrofia a livello della coriocapillare.
Mappatura
Mediante la mappatura dell’omozigosi seguita dal sequenziamento dell’intero genoma e dell’intero esoma in 3 famiglie ebree yemenite che segregano una forma atipica di sindrome di Usher, Khateb et al. (2018) hanno identificato una singola regione omozigote condivisa da 66 a 69,4 Mb sul cromosoma 17.
Genetica molecolare
In 5 membri affetti di 3 famiglie ebree yemenite consanguinee con una forma atipica di sindrome di Usher (618144), Khateb et al. (2018) hanno identificato l’omozigosi per una mutazione missenso nel gene ARSG (D45Y; 610008.0001). La mutazione, che è stata confermata dal sequenziamento di Sanger, è stata segregata con il disturbo nelle famiglie. Tutti gli aplotipi che circondano la variante erano identici, indicando che si tratta di una mutazione fondatrice. La mutazione è stata trovata in stato eterozigote in 1 su 101 controlli ebrei yemeniti, corrispondente a una frequenza allelica minore di 0,005, e non è stata trovata nel database di gnomAD.
Abad Morales et al. (2020) hanno identificato una mutazione omozigote nel gene ARSG (D44N; 610008.0002) in una donna spagnola di 44 anni con USH4. La mutazione è stata identificata dal sequenziamento dell’intero esoma e confermata dal sequenziamento di Sanger.
Pietro et al. (2021) hanno riportato 2 pazienti portoghesi con USH4 e mutazioni nel gene ARSG. L’individuo 1 (LL64) aveva una mutazione omozigote (610008.0003) e l’individuo 2 (ILL197) aveva mutazioni eterozigoti composte (610008.0004-610008.0005). Le mutazioni sono state trovate dal sequenziamento dell’intero esoma e confermate dal sequenziamento di Sanger. È stato dimostrato che tutte e 3 le mutazioni aboliscono l’attività della sulfatasi acida per portare a una localizzazione errata delle proteine nel reticolo endoplasmatico.
In un uomo persiano di 60 anni con USH4, Fowler et al. (2021) hanno identificato una mutazione omozigote nel gene ARSG (R424C; 610008.0006).